我团队在《ACS Sustainable Chemistry & Engineering》（中科院1区，影响因子7.1）发表了题为“Low-Temperature Continuous Mechanochemical Synthesis of Hydantoin-Based Active Pharmaceutical Ingredients by Spiral Gas Solid Two-Phase Flow”的研究论文，我团队博士研究生宋勇为第一作者，金波教授和彭汝芳教授为通讯作者，西南科技大学为第一通讯单位。
【研究背景】
尽管许多活性药物成分（APIs）的机械化学合成已经得到证实，但缺乏能够大规模连续合成热敏性APIs的技术。在制药工业中，一些原料药对温度敏感，在连续机械化学合成过程中可能会引起一些问题。例如，当尝试通过加热制备API呋喃妥因（一种处方抗生素，专门用于治疗尿道感染）时，由于C=N双键的存在，在较高温度下会获得E/Z异构体的混合物。此外，原料5-硝基糠醛的熔点（37-39 ℃）很低，会导致反应温度升高时材料的流变性发生变化，可能引起设备堵塞。受限于同样的问题，通过加热来促进丹曲林(一种用于治疗恶性高热的处方肌肉松弛剂)的连续机械化学合成并不可取。因此，迫切需要研究这些热敏性原料药在低温下的连续机械化学合成，以开发潜在的方法或工艺来应对上述应用场景。
【工作简介】
我团队采用螺旋式气-固两相流（S-GSF）技术，研究了一系列海因衍生物的低温连续机械化学合成，包括原料药呋喃妥因和丹曲林。通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和核磁共振波谱、X射线衍射等对产物进行了表征。结果表明，在整个制备过程中不使用一滴有机溶剂，并且在没有复杂纯化步骤的情况下高产率（不低于94%）的获得了E-异构体纯产物。即使原料5-硝基糠醛熔点较低，也可以连续合成呋喃妥因，而无明显的无定形化，显著区别于现有方法。此外，通过共晶提高体系的反应活性并结合高效的S-GSF技术，首次实现了丹曲林的大规模连续机械化学合成，相应的时空产率高达7.5 × 104 kg m-3 day-1。特别地，以这种方式制备的丹曲林晶形是亚稳态的丹曲-V。这项工作实现了热敏性原料药在低温下的连续机械化学合成，为解决原料药在合成过程中因温度敏感而引发的问题提供了新的方法和技术路径，为制药工业的大规模生产提供了潜在的工艺创新。
文章链接:https://doi.org/10.1021/acssuschemeng.4c06480